Sprengmittel
Ein Sprengmittel ist ein Zusatzstoff, der den Zerfall fördert, also das Zerbrechen einer Tablette in kleine Fragmente bei Kontakt mit einem flüssigen Medium. Sprengmittel und supersprengmittelhaltige Hilfsstoffe sind wichtige Bestandteile, die in der Pharmaindustrie verwendet werden, um die Auflösung und Bioverfügbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) zu verbessern. Diese Hilfsstoffe erleichtern den Zerfall und die schnelle Auflösung von Tabletten oder Kapseln, was letztendlich ihre Absorptionsrate im Körper erhöht.
Vorteile des Sprengmittels
Kapillarwirkung
Diese Art von Sprengmittel kann die Porenstruktur der komprimierten Tablette in der Tablette aufrechterhalten, einen leicht benetzbaren Kapillarkanal bilden und in einem wässrigen Medium eine geringere Grenzflächenspannung aufweisen. Wenn die Tablette in Wasser gelegt wird, kann das Wasser über das Kapillarröhrchen schnell in das Innere der Tablette eindringen, sodass die gesamte Tablette benetzt und zersetzt wird. Stärke und ihre Derivate sowie Cellulosederivate gehören alle zu dieser Art von Sprengmitteln.
Diese Art von Sprengmittel wird im Allgemeinen sowohl intern als auch extern zugegeben. Die externe Zugabe fördert die schnelle Zersetzung der Tablette in Partikel, während die interne Zugabe eine feinere Dispersion der Partikel ermöglicht und die Härte des Mittels verbessern kann.
Quellwirkung
Zusätzlich zur Kapillarwirkung können einige Sprengmittel selbst in Wasser aufquellen und so zum Zerfall der Tablette führen. Beispielsweise kann das Stärkederivat Natriumcarboxymethylstärke in kaltem Wasser aufquellen, und die Quellwirkung seiner Granulate ist sehr stark, was zu einem raschen Zerfall der Tablette führt.
Gasproduktion
Gasproduzierende Sprengmittel werden hauptsächlich für Tabletten verwendet, die schnell zerfallen oder sich auflösen müssen, wie Brausetabletten, Schaumtabletten usw. In Brausesprengmitteln werden üblicherweise Zitronensäure oder Weinsäure sowie Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat verwendet. Bei Kontakt mit Wasser entsteht Kohlendioxidgas und die Tablette zerfällt mit Hilfe der Gasausdehnung.
Enzymatische Hydrolyse
Einige Enzyme wirken sich auf bestimmte Hilfsstoffe in der Tablette aus. Wenn sie in derselben Tablette formuliert sind, können sie bei Kontakt mit Wasser schnell zerfallen. Wenn beispielsweise die Stärkeaufschlämmung als Bindemittel verwendet wird, kann Amylase zu trockenen Granulaten hinzugefügt werden, und die auf diese Weise formulierten komprimierten Tabletten können bei Kontakt mit Wasser schnell zerfallen. Häufig verwendete Klebstoffe und ihre entsprechenden Enzyme sind Stärke und Amylase, Zellulose und Zellulose, Gummi und Hemizellulose, Gelatine und Protease, Saccharose und Invertase, Alginate und Carrageenase usw.
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Hilfsstoffe als Sprengmittel und Supersprengmittel
In der Pharmaindustrie werden verschiedene Hilfsstoffe als Sprengmittel und Supersprengmittel verwendet, darunter:
Stärken
Dies ist das in der Industrie am häufigsten verwendete Sprengmittel. Dazu gehören Maisstärke, Kartoffelstärke und modifizierte Stärken wie vorverkleisterte Stärke, Natriumstärkeglykolat und Stärke 1500.
Hilfsstoffe auf Cellulosebasis
Dazu gehören mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumcarboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
Natürliches Zahnfleisch
Dazu gehören Guarkernmehl, Xanthangummi und Johannisbrotkernmehl.
Ionenaustauscherharze
Dazu gehören Polacrilin-Kalium und Amberlite IRP69.
Calciumsilikate
Dazu gehören Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat.
Andere
Dazu gehören Natriumalginat, vernetztes Polyvinylpyrrolidon und Chitosan.
Die chemische Struktur von Sprengmitteln und Supersprengmitteln variiert je nach verwendetem Hilfsstoff erheblich. Stärken sind beispielsweise Polysaccharide, die aus Glucosemolekülen bestehen, die durch Alpha-Glykosidbindungen miteinander verbunden sind. Modifizierte Stärken wurden chemisch verändert, um ihre Funktionalität zu verbessern. Natriumstärkeglykolat ist beispielsweise ein vernetzter Natriumcarboxymethylether von Stärke, während Stärke 1500 eine vorverkleisterte Maisstärke ist, die mit Natriumsulfat modifiziert wurde.
Hilfsstoffe auf Cellulosebasis sind ebenfalls Polysaccharide, bestehen jedoch aus Glucosemolekülen, die durch Beta-1-glykosidische Bindungen miteinander verbunden sind. Mikrokristalline Cellulose beispielsweise ist eine teilweise depolymerisierte Cellulose, die mechanisch verarbeitet wurde, um kleine, kristalline Partikel zu erzeugen. Croscarmellose-Natrium hingegen ist eine vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose.
Natürliche Gummis wie Guarkernmehl, Xanthangummi und Johannisbrotkernmehl sind Polysaccharide, die aus pflanzlichen Quellen gewonnen werden. Sie bestehen aus langen Ketten von Zuckermolekülen, die durch glykosidische Bindungen miteinander verbunden sind. Diese Gummis haben die Fähigkeit, Wasser aufzunehmen und aufzuquellen, was das Aufbrechen der Tablette oder Kapsel erleichtert.
Ionenaustauscherharze wie Polacrilin-Kalium und Amberlite IRP69 sind synthetische Polymere, die funktionelle Gruppen enthalten, die Ionen austauschen können. Sie wirken, indem sie Wasser absorbieren und aufquellen, wodurch die Struktur der Tablette oder Kapsel zerstört wird und ein schneller Zerfall gefördert wird.
Calciumsilikate wie Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat sind anorganische Verbindungen, die häufig als Hilfsstoffe in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden. Sie haben die Fähigkeit, Wasser aufzunehmen und aufzuquellen, was den Zerfall erleichtert.
Natriumalginat ist ein natürliches Polysaccharid aus Braunalgen, das mit Natriumionen modifiziert wurde. Vernetztes Polyvinylpyrrolidon ist ein synthetisches Polymer, das zur Erhöhung seiner Funktionalität vernetzt wurde, während Chitosan ein natürliches Polymer ist, das aus Chitin gewonnen wird.
Sprengmittel und Supersprengmittel sind wichtige Bestandteile, die in der Pharmaindustrie verwendet werden, um die Auflösung und Bioverfügbarkeit von APIs zu verbessern. Es gibt mehrere Hilfsstoffe, die als Sprengmittel und Supersprengmittel verwendet werden, darunter Stärken, Hilfsstoffe auf Zellulosebasis, natürliche Gummis, Ionenaustauscherharze, Calciumsilikate und andere. Diese Hilfsstoffe haben unterschiedliche chemische Strukturen und Wirkungsmechanismen, aber sie alle tragen dazu bei, den schnellen Zerfall von Tabletten oder Kapseln zu erleichtern. Die Verwendung von Sprengmitteln und Supersprengmitteln in pharmazeutischen Formulierungen ist ein wichtiger Faktor zur Verbesserung der Wirksamkeit von Arzneimitteln und zur Gewährleistung der Patientensicherheit.
Materialien
Poröses tribasisches Calciumphosphat (TCP 500) und wasserfreies dibasisches Calciumphosphat (DCPA 150) in DC-Qualität; mikrokristalline Cellulose (MCC 200) in DC-Qualität; Magnesiumstearat (Mg-St); Affin (Caff); grobkristalline Saccharose (Sacc); Gellangummi; Kartoffelfasern sowie Cellulosepulver mit einem D50 von 70 μm (CP_2) /; Cellulosefeinpulver mit einem D50 von 30 μm (CP_1); native Kartoffelstärke; vorverkleisterte Maisstärke.
Pulvercharakterisierung
Die Materialien wurden hinsichtlich ihrer Partikelgrößenverteilung (hier nicht gezeigt), Wasseraufnahmegeschwindigkeit (WUS), Wasseraufnahme (WU) und Quellkapazität (SC) unter Verwendung des Aufbaus bestehend aus einem Glasgefäß mit Glassinterboden charakterisiert.
Die Vorbereitung der Apparatur erfolgte durch Pumpen von Wasser bis zur gleichmäßigen Benetzung des Glassinters. Eine Pulverprobe mit einer durchschnittlichen Masse von 5,0 g wurde in das Gefäß auf den Glassinter gegeben und anschließend leicht manuell nivelliert und komprimiert, um ein gleichmäßiges Pulverbett zu erhalten. Gleichzeitig wurde die Verbindung zur Wasserversorgung geöffnet und die Datenaufzeichnung gestartet. Die Höhe des benetzten und gequollenen Pulverbetts sowie die Höhe des unbenetzten Pulverbetts wurden nach einer Laufzeit von 30 min bestimmt. Die Quellkapazität wurde aus dem Volumen des tatsächlich benetzten Trockenpulvers und dem Volumen des gequollenen Nasspulvers berechnet.
Tablettenformulierungen und Tablettentests
Die Tablettenmischungen wurden hergestellt, indem die Komponenten fünf Minuten lang (ohne Mg-St) und weitere drei Minuten nach Zugabe von Mg-St in einem Turbula-Mischer gemischt wurden. Die Mischungen wurden auf einer RoTab T-Rotationspresse mit flachen 11,28-mm-Stempeln komprimiert. Für F1 betrug die Hauptkompressionskraft (MCF) 18,5 kN. Die Tabletten wurden auf einem P5-Tablettentestsystem (Charles Ischi AG) hinsichtlich ihrer Bruchkraft, Abmessungen und Masse getestet. Die Zerfallsrate wurde mit einem Gerät mit integrierter Endpunktbestimmung DISI-EVO (CHARLES ISCHI AG - OSD Testing Technology) gemessen.
Die Wasseraufnahmekapazität und das Quellvermögen der neuen Sprengmittelmischung ist deutlich höher als die der Cellulose- und Stärkematerialien. Im Gegensatz dazu ist die Wasseraufnahmerate bei Cellulosepulvern viel schneller als bei Stärken oder der neuen DIS-Mischung. Es ist zu beobachten, dass kleinere Cellulosepartikel eine schnellere Aufnahme bewirken.
Im Zerfallstest verwendetes Zerfallsmittel
Sprengmittel sind Hilfsstoffe, die den schnellen Zerfall von Tabletten in kleine Partikel im Magen-Darm-Trakt fördern. Da das Arzneimittel durch großen Druck zu einer Tablette gepresst wird, ist die Porosität gering und die Bindungskraft sehr stark. Selbst bei zu einer Tablette gepressten Arzneimitteln, die leicht wasserlöslich sind, dauert es eine gewisse Zeit, bis sie sich auflösen oder zerfallen. Der Zerfall der Tablette ist im Allgemeinen der erste Schritt bei der Auflösung des Arzneimittels. Damit Tabletten ihre Wirkung schnell entfalten können, müssen im Allgemeinen Sprengmittel zugesetzt werden, mit Ausnahme von Buccaltabletten, Sublingualtabletten, Implantattabletten und Tabletten mit verlängerter Wirkungsdauer, bei denen das Arzneimittel langsam freigesetzt werden muss.
1. Verfahren zur Herstellung eines Sprengmittels, das zur Verwendung in einer Zusammensetzung in Form eines Formkörpers geeignet ist, umfassend die Bildung einer körnigen Zusammensetzung, die einen quellenden Ton und ein wasserunlösliches anorganisches Material umfasst, durch ein Trockengranulationsverfahren.
2. Verfahren zur Herstellung eines Sprengmittels, das zur Verwendung in einer Zusammensetzung in Form eines Formkörpers geeignet ist, umfassend die Bildung einer körnigen Zusammensetzung aus einem quellenden Ton, einem wasserunlöslichen anorganischen Material und einem wasserquellbaren Mittel durch ein Trockengranulationsverfahren, das in seinem wasserfreien Zustand nicht mehr als 20 Prozent des Gesamtgewichts des quellenden Tons, des wasserunlöslichen Materials und des wasserquellbaren Mittels ausmacht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Trockengranulierungsprozess das Vermischen der Bestandteile der Granulatzusammensetzung in einem Mischer und anschließendes Walzenverdichten der so hergestellten Mischung umfasst.
4. Dass der Walzendruck beim Walzenkompaktieren im Bereich 8 bis 25 MPa liegt.
5. Dass das Granulat auf eine Größe im Bereich 500 bis 3000 μm gesiebt wird.
6. Eine Zusammensetzung, die zur Verwendung als Sprengmittel in einer Zusammensetzung in Form eines Formkörpers geeignet ist, wobei die Zusammensetzung in Form von Körnchen vorliegt, die einen quellenden Ton, ein wasserunlösliches anorganisches Material und ein wasserquellbares Mittel umfassen, das in seinem wasserfreien Zustand nicht mehr als 20 Prozent des Gesamtgewichts des quellenden Tons, des wasserunlöslichen anorganischen Materials und des wasserquellbaren Mittels ausmacht.
7. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserquellbare Mittel in einer Menge vorhanden ist, die nicht mehr als 7,5 Prozent des Gesamtgewichts des quellbaren Tons, des wasserunlöslichen anorganischen Materials und des wasserquellbaren Mittels ausmacht.
8. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserquellbare Mittel in einer Menge vorhanden ist, die mindestens 1 Prozent des Gesamtgewichts des quellbaren Tons, des wasserunlöslichen Materials und des wasserquellbaren Mittels ausmacht.
9. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der quellende Ton ein Smektit-Ton ist.
10. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Smektit-Ton ein Bentonit-Ton ist.
11. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserunlösliche anorganische Material Kieselsäure, ein Material, das mindestens 70 Gewichtsprozent Kieselsäure enthält, oder ein Alumosilikat ist.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserunlösliche anorganische Material ein kristallines Aluminosilikat ist, das ein Zeolith mit der empirischen Formel ist
Mz/nO ■ Al2O3 • xSiO2 • yH2O, wobei M ein metallisches Kation mit der Wertigkeit n darstellt, x das Verhältnis von Siliciumdioxidatomen zu Aluminiumatomen angibt und y das Verhältnis von Wassermolekülen zu Aluminiumatomen angibt.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Zeolith ein Zeolith P, ein Zeolith A oder ein Zeolith X ist.
14. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Zeolith ein Zeolith P ist, in dem M ein Alkalimetall ist und x einen Wert im Bereich von 1,8 bis 2,66 hat.
15. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 12, 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Zeolith ein Zeolith P mit einem Wassergehalt im Bereich von 9 bis 12 Gewichtsprozent des Zeoliths ist.
16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die relativen Mengen an quellendem Ton und kristallinem Alumosilikat im körnigen Sprengmittel im Gewichtsverhältnis Ton:Aluminosilikat 9 : 1 bis 1 : 9 liegen.
17. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass der quellende Ton in dem körnigen Sprengmittel in einer Menge im Bereich von 20 bis weniger als 50 Gewichtsprozent vorhanden ist und das wasserunlösliche Material in dem körnigen Sprengmittel in einer Menge im Bereich von 35 bis 70 Gewichtsprozent vorhanden ist.
18. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserquellbare Mittel eine durchschnittliche Primärpartikelgröße von bis zu 600 μm aufweist.
19. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserquellbare Mittel eine Wasserquellkapazität von mindestens 5 cm³/g aufweist.
20. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserquellbare Mittel natürliche Zellulose, vernetzte Zellulose, Carboxymethylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose, vorverkleisterte Stärke, vernetzte Stärke oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon ist.
Eine Untersuchung der Wasseraufnahme ausgewählter Superdesintegrantien vom submolekularen bis zum partikulären Niveau
Die Wasserdiffusion durch die Matrix von drei Supersprengmitteln, nämlich Natriumstärkeglykolat (SSG), Croscarmellose-Natrium (cCMC-Na) und Crospovidon (cPVP), wurde auf submolekularer Ebene mithilfe von ATR-FTIR-Spektroskopie (Attenuated Total Reflectance) und Moleküldynamiksimulationen untersucht und die Ergebnisse mit Wasseraufnahmestudien korreliert, die auf Partikelebene mithilfe von PEK-Modellen (Parallel Exponential Kinetics) in dynamischen Feuchtigkeitssorptionsstudien und optischer Mikroskopie durchgeführt wurden. ATR-FTIR-Studien haben gezeigt, dass Wasser in cPVP in einem einzigen schnell ablaufenden Prozess diffundiert, während in SSG und cCMC-Na ein langsamer und ein schneller Prozess gleichzeitig ablaufend sind. Durch PEK-Modellierung wurde auch auf Partikelebene das gleiche Muster bezüglich der Wasseraufnahmerate für alle Supersprengmittel festgestellt. Darüber hinaus half die molekulardynamische Simulation dabei, die Wasserstoffbrückenmuster aufzuklären, die zwischen Wasser-SSG und Wasser-cCMC-Na gebildet wurden, hauptsächlich über ihre Carboxylsauerstoffatome und sekundär über ihre Hydroxylgruppen, während cPVP Wasserstoffbrücken nur über Carbonylsauerstoff bildete. Schließlich zeigten cPVP-Ketten während der Hydratisierung eine erhebliche Flexibilität, während cCMC-Na- und SSG-Ketten ihre Konformation bis zu einem gewissen Grad beibehalten, was die starke Schwellung erklärt, die auch auf Partikelebene in Hydratisierungsstudien mit optischer Mikroskopie beobachtet wurde.